ในรัชสมัยของพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว มีคณะบุคคลหนึ่ง ซึ่งเรียกตัวเองว่า “คณะราษฎร” เข้าทำการยึดอำนาจการปกครองประเทศ เมื่อวันที่ 24 มิถุนายน 2475 โดยเปลี่ยนแปลงระบอบการปกครองของประเทศจากระบอบสมบูรณาญาสิทธิราชย์มาเป็นระบอบประชาธิปไตยอันมีพระมหากษัตริย์ทรงเป็นประมุขในระบบรัฐสภา

ต่อมาในวันที่ 28 มิถุนายน 2475 คณะราษฎรโดยคณะผู้รักษาพระนครฝ่ายทหารได้ตั้งผู้แทนราษฎรชั่วคราวชุดแรก จำนวน 70 คน และได้ประชุมกันครั้งแรกในวันเดียวกัน ณ ห้องโถงชั้นบนของพระที่นั่งอนันตสมาคม เป็นที่ประชุมชั่วคราว จัดโต๊ะเก้าอี้เป็นรูปครึ่งวงกลมตั้งอยู่ในระดับเดียวกัน ที่ประชุมในวันนั้นมีมติเลือกมหาอำมาตย์เอก เจ้าพระยาธรรมศักดิ์มนตรี เป็นประธานสภาผู้แทนราษฎร และนายพลตรี พระยาอินทรวิชิต เป็นรองประธานสภาผู้แทนราษฎร และเห็นชอบให้หลวงประดิษฐมนูธรรม ดำรงตำแหน่งเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎร เพื่อปฏิบัติงานราชการประจำของสภาผู้แทนราษฎร จึงถือว่า สำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎรสถาปนาขึ้นในวันที่ 28 มิถุนายน 2475

สำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎร ระยะเริ่มแรกนั้นยังไม่มีกฎหมายจัดตั้งมารองรับ ไม่มีงบประมาณและสถานที่ทำการเป็นของตนเอง เจ้าหน้าที่ของสำนักงานในขณะนั้นมีอยู่ทั้งหมด 7 คน คือ หลวงคหกรรมบดี นายปพาฬ บุญ–หลง นายสนิท ผิวนวล นายฉ่ำ จำรัสเนตร นายสุริยา กุณฑลจินดา นายน้อย สอนกล้าหาญ และนายประเสริฐ ปัทมสุคนธ์ ซึ่งเจ้าหน้าที่ทั้ง 7 คนนี้ ได้อาศัยวังปารุสกวันใช้เป็นสถานที่ทำงาน โดยไม่ได้รับเงินเดือน เพราะสำนักงานฯ ไม่มีงบประมาณ นอกจากได้จัดเลี้ยงอาหารแก่เจ้าหน้าที่ทุกมื้อเท่านั้น

ในปี พ.ศ. 2476 รัฐบาลได้เสนอร่างพระราชบัญญัติจัดตั้งกระทรวงและกรม แก้ไขเพิ่มเติมเพื่อให้กิจการฝ่ายธุรการของสภาผู้แทนราษฎรดำเนินไปโดยสมบูรณ์ โดยจัดให้มีเจ้าหน้าที่ประจำขึ้นหน่วยหนึ่งมีฐานะเป็นกรมขึ้นต่อสภาผู้แทนราษฎร เรียกว่า “กรมเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎร” อยู่ในบังคับบัญชาของประธานสภาผู้แทนราษฎร ซึ่งร่างพระราชบัญญัติดังกล่าวได้รับความเห็นชอบจากสภาผู้แทนราษฎร และประกาศใช้เป็นกฎหมาย เมื่อวันที่ 19 พฤศจิกายน 2476 และในปีเดียวกันได้มีประกาศพระราชกฤษฎีกา จัดวางระเบียบราชการในสำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎร และพระราชบัญญัติปรับปรุงกระทรวง ทบวง กรม พ.ศ. 2476 ซึ่งพระราชบัญญัติดังกล่าวได้แก้ไขเปลี่ยนแปลงชื่อของ “กรมเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎร” เป็น “สำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎร”

เมื่อใกล้กำหนดการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรชุดแรก พระยาพหลพลพยุหเสนา นายกรัฐมนตรี ได้พิจารณาเห็นว่า สำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎรควรจะได้มีที่ทำการถาวรขึ้น เพื่อเป็นที่ติดต่อกับสมาชิกสภา จึงได้กราบบังคมทูลขอพระราชทานพระตำหนักราชฤทธิ์รุ่งโรจน์ให้เป็นที่ทำการ พระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัวได้ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานตามที่กราบบังคมทูลฯ แต่ในขณะที่เตรียมจะย้ายที่ทำการนั้น เจ้าพระยาวรพงศ์พิพัฒน์ ผู้สำเร็จราชการพระราชวัง ได้ทำความตกลงกับเจ้าพระยาพิชัยญาติ ประธานสภาผู้แทนราษฎร ให้ใช้อาคารสำนักงานราชเลขานุการในพระองค์ เป็นสำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎรแทนพระตำหนักราชฤทธิ์รุ่งโรจน์ที่ได้ตกลงไว้แต่เดิม เจ้าหน้าที่สำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎรจึงได้ย้ายที่ทำการจากวังปารุสกวัน มาประจำอยู่ที่อาคารสำนักงานราชเลขานุการในพระองค์ตั้งแต่บัดนั้นมา

ในปี พ.ศ. 2484 ได้มีพระราชบัญญัติปรับปรุงกระทรวง ทบวง กรมขึ้นใหม่ โดยได้ยกฐานะสำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎรขึ้นเป็นทบวงการเมือง และให้มีอำนาจหน้าที่เกี่ยวกับกิจการฝ่ายธุรการของสภาผู้แทนราษฎร นอกจากนี้ได้มีประกาศพระราชกฤษฎีกาจัดระเบียบราชการในสำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎร พ.ศ. 2485 เพื่อให้เหมาะสมกับกาลสมัย และเพื่อให้การปฏิบัติราชการดำเนินไปด้วยความเรียบร้อยและรวดเร็วยิ่งขึ้น

ต่อมาเมื่อได้มีการประกาศใช้รัฐธรรมนูญแห่งราชอาณาจักรไทย พุทธศักราช 2489 ได้นำเอาระบบสภาคู่มาใช้เป็นครั้งแรก โดยให้รัฐสภาประกอบด้วยพฤฒสภาและสภาผู้แทน จึงทำให้สำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎรเดิมแยกออกเป็น 2 สำนักงาน คือ “สำนักงานเลขาธิการพฤฒสภา” และ “สำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทน” การดำเนินงานฝ่ายธุรการของสำนักงานทั้งสองแยกออกต่างหากจากกัน ตามแบบอย่างเดียวกับรัฐสภาของประเทศที่ใช้ระบบสองสภา สถานที่ทำการของสำนักงานเลขาธิการพฤฒสภา ได้ใช้ตึกราชเลขานุการในพระองค์เป็นที่ทำการ ส่วนสถานที่ทำการของสำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนนั้นได้ย้ายไปอยู่ชั้นล่างของพระที่นั่งอนันตสมาคม การประชุมของพฤฒสภาได้ใช้พระที่นั่งอภิเษกดุสิตเป็นที่ประชุม ส่วนการประชุมสภาผู้แทนและการประชุมร่วมกันของทั้งสองสภา (พฤฒสภาและสภาผู้แทน) นั้นคงใช้พระที่นั่งอนันตสมาคมเป็นที่ประชุม ในกรณีที่มีการประชุมร่วมกันระหว่างพฤฒสภาและสภาผู้แทน หรือที่เรียกว่า “ประชุมรัฐสภา” งานฝ่ายธุรการที่เกี่ยวกับการประชุมรัฐสภา เช่น การจัดระเบียบวาระ การจดรายงานการประชุม ตลอดถึงการยืนยันมติ และกิจการอื่นที่เกี่ยวข้องกับการประชุมรัฐสภาเป็นหน้าที่ของสำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนทั้งสิ้น

ต่อมาได้มีการประกาศใช้พระราชบัญญัติปรับปรุงกระทรวง ทบวง กรม (ฉบับที่ 10) พ.ศ. 2490 จัดตั้งสำนักงานเลขาธิการรัฐสภาขึ้น ให้มีอำนาจและหน้าที่เกี่ยวกับฝ่ายธุรการของพฤฒสภาและสภาผู้แทน โดยให้โอนข้าราชการของสำนักงานเลขาธิการพฤฒสภา และสำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนไปเป็นของสำนักงานเลขาธิการรัฐสภา เพื่อจะทำให้งานธุรการของทั้งสองสภาดำเนินไปด้วยความสะดวก รวดเร็ว และมีเอกภาพยิ่งขึ้น พร้อมกันนี้มีการตราพระราชกฤษฎีกาจัดระเบียบราชการในสำนักงานเลขาธิการรัฐสภาขึ้นใหม่ด้วย

ภายหลังรัฐประหารเมื่อปี พ.ศ. 2490 ได้ยกเลิกรัฐธรรมนูญปี พ.ศ. 2489 และได้ประกาศใช้พระราชบัญญัติปรับปรุง กระทรวง ทบวง กรม พ.ศ. 2491 ซึ่งพระราชบัญญัติฉบับนี้บัญญัติให้สำนักงานเลขาธิการรัฐสภามีอำนาจหน้าที่เกี่ยวกับกิจการฝ่ายธุรการของวุฒิสภาและสภาผู้แทน อยู่ภายใต้การบังคับบัญชาของประธานวุฒิสภาและประธานสภาผู้แทนโดยตรง พร้อมกันนี้ได้มีประกาศพระราชกฤษฎีกาจัดวางระเบียบราชการในสำนักงานเลขาธิการรัฐสภา พ.ศ. 2491 ขึ้นด้วย

ในปี พ.ศ. 2494 ได้มีการปรับปรุงหน่วยงานภายในของสำนักงานเลขาธิการรัฐสภาอีกครั้ง โดยพระราชกฤษฎีกาจัดวางระเบียบราชการสำนักงานเลขาธิการรัฐสภา พ.ศ. 2494 มีประธานวุฒิสภา และ ประธานสภาผู้แทนราษฎร เป็นผู้รักษาการตามพระราชกฤษฎีกานี้

เมื่อเกิดการรัฐประหาร เมื่อวันที่ 29 พฤศจิกายน 2494 คณะรัฐประหารได้นำรัฐธรรมนูญแห่งราชอาณาจักรไทย พุทธศักราช 2475 กลับมาใช้ใหม่ รัฐสภาตามรัฐธรรมนูญฉบับนี้เป็นระบบสภาเดียว คือ สภาผู้แทนราษฎร ดังนั้น ชื่อของสำนักงานเลขาธิการรัฐสภาจึงเปลี่ยนมาเป็น “สำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎร” อีกครั้งหนึ่ง และมีอำนาจหน้าที่เกี่ยวกับกิจการฝ่ายธุรการของสภาผู้แทนราษฎร โดยมีประธานสภาผู้แทนราษฎรเป็นผู้บังคับบัญชาสูงสุด ในระยะต่อมา ได้มีการปรับปรุงส่วนราชการภายในสำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎรอีกครั้ง โดยพระราชกฤษฎีกาจัดวางระเบียบราชการสำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎร พ.ศ. 2496

ครั้นพอถึงปี พ.ศ. 2501 เกิดเหตุการณ์รัฐประหาร ได้ยกเลิกรัฐธรรมนูญแห่งราชอาณาจักรไทย พุทธศักราช 2475 แก้ไขเพิ่มเติม พุทธศักราช 2495 และได้ประกาศใช้ธรรมนูญการปกครองราชอาณาจักร พุทธศักราช 2501 ตามธรรมนูญฉบับนี้บัญญัติให้มีสภาเดียว คือ สภาร่างรัฐธรรมนูญ ซึ่งนอกจากจะทำหน้าที่ร่างรัฐธรรมนูญแล้ว ยังทำหน้าที่ด้านนิติบัญญัติอีกด้วย ดังนั้น เลขาธิการสภาผู้แทนราษฎรจึงทำหน้าที่เป็นฝ่ายธุรการให้กับสภาร่างรัฐธรรมนูญและรัฐสภาที่ทำหน้าที่ด้านนิติบัญญัติด้วย ทำให้ปริมาณงานของสำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎรเพิ่มขึ้น และเกิดความไม่คล่องตัวในการปฏิบัติงาน จึงมีการปรับปรุงส่วนราชการของสำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎรอีกครั้ง โดยพระราชกฤษฎีกาแบ่งส่วนราชการของสำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎร พ.ศ. 2503

ในปี พ.ศ. 2511 สภาร่างรัฐธรรมนูญได้ร่างรัฐธรรมนูญเสร็จและประกาศใช้เป็นรัฐธรรมนูญแห่งราชอาณาจักรไทย พุทธศักราช 2511 เมื่อวันที่ 20 มิถุนายน 2511 รัฐสภาตามที่รัฐธรรมนูญกำหนดประกอบด้วยวุฒิสภาและสภาผู้แทน สำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎรจึงได้เปลี่ยนชื่อเป็นสำนักงานเลขาธิการรัฐสภา นอกจากนี้ได้ปรับปรุงกฎหมายต่าง ๆ ที่เกี่ยวเนื่องกันคือ พระราชบัญญัติปรับปรุงกระทรวง ทบวง กรม (ฉบับที่ 5) พ.ศ. 2512 พระราชบัญญัติโอนกิจการของสำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎร ไปเป็นของสำนักงานเลขาธิการรัฐสภา และพระราชบัญญัติระเบียบข้าราชการพลเรือน (ฉบับที่ 8) พ.ศ. 2512 เพื่อให้สอดคล้องกับรัฐธรรมนูญ และในวันที่ 30 กันยายน 2512 ได้มีพระราชกฤษฎีกาแบ่งส่วนราชการสำนักงานเลขาธิการรัฐสภาอีกครั้ง

ในปี พ.ศ. 2512 นายประเสริฐ ปัทมะสุคนธ์ เลขาธิการรัฐสภา ได้เสนอความเห็นต่อประธานวุฒิสภาและประธานสภาผู้แทน ถึงความจำเป็นที่ต้องมีที่ประชุมสภา ที่ประชุมกรรมาธิการและสำนักงานของเจ้าหน้าที่ของสภา เพราะสถานที่ที่ใช้สอยแยกกันอยู่ ไม่เพียงพอต่อการปฏิบัติงาน ซึ่งประธานสภาทั้งสอง เห็นชอบ จึงได้อนุมัติให้เร่งรัดคณะรัฐมนตรีขอให้พิจารณาอนุมัติให้จัดสร้างสถานที่ คณะรัฐมนตรีอันมีจอมพล ถนอม กิตติขจร เป็นนายกรัฐมนตรี ได้มีมติเมื่อวันที่ 17 มิถุนายน 2512 อนุมัติให้ดำเนินการก่อสร้างได้ตามเสนอ ซึ่งได้แก่ “อาคารรัฐสภา ถนนอู่ทองใน” เมื่อดำเนินการก่อสร้างเสร็จแล้ว ได้เปิดใช้เป็นที่ประชุมและทำการของสำนักงานเลขาธิการ เมื่อวันที่ 19 กันยายน 2517 เป็นต้นมา

ในปี พ.ศ. 2518 จึงได้มีพระราชบัญญัติระเบียบข้าราชการฝ่ายรัฐสภา พ.ศ. 2518 และพระราชบัญญัติจัดระเบียบปฏิบัติราชการฝ่ายรัฐสภา พ.ศ. 2518 ขึ้นบังคับใช้เป็นการเฉพาะสำหรับข้าราชการในสังกัดสำนักงานเลขาธิการรัฐสภา อันเป็นผลให้ข้าราชการในสังกัดสำนักงานเลขาธิการรัฐสภา ซึ่งแต่เดิมเป็นข้าราชการพลเรือนตามกฎหมายว่าด้วยระเบียบข้าราชการพลเรือน มีฐานะเปลี่ยนไปเป็นข้าราชการรัฐสภาสามัญ โดยพระราชบัญญัติจัดระเบียบปฏิบัติราชการฝ่ายรัฐสภา พ.ศ. 2518 ซึ่งได้ตราขึ้นใหม่นี้ ได้มีการกำหนดอำนาจหน้าที่ของสำนักงานเลขาธิการรัฐสภาไว้ ให้มีอำนาจหน้าที่เกี่ยวกับราชการประจำทั่วไปของรัฐสภา และรักษาความสงบเรียบร้อยในบริเวณของรัฐสภา โดยมีเลขาธิการรัฐสภาเป็นผู้บังคับบัญชาข้าราชการ และรับผิดชอบในการปฏิบัติราชการขึ้นตรงต่อประธานรัฐสภา

ต่อมาในปี พ.ศ. 2535 ได้มีการปรับปรุงพระราชบัญญัติระเบียบข้าราชการฝ่ายรัฐสภา และพระราชบัญญัติจัดระเบียบปฏิบัติราชการฝ่ายรัฐสภาขึ้นอีกครั้งหนึ่ง โดยสาระสำคัญ คือ ระเบียบข้าราชการฝ่ายรัฐสภา และกฎหมายว่าด้วยการจัดระเบียบปฏิบัติราชการฝ่ายรัฐสภา ที่ได้มีการกำหนดให้มีส่วนราชการสังกัดรัฐสภา คือ สำนักงานเลขาธิการวุฒิสภา สำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎร และส่วนราชการที่เรียกชื่ออย่างอื่น โดยมีฐานะเทียบเท่ากรม และเป็นนิติบุคคล สำหรับส่วนราชการที่เรียกชื่ออย่างอื่น หากจะจัดตั้งขึ้นต้องทำเป็นพระราชบัญญัติ สำหรับการแบ่งส่วนราชการภายในเป็นกอง หรือส่วนราชการที่เรียกชื่ออย่างอื่นซึ่งมีฐานะเทียบเท่ากองในสำนักงานเลขาธิการวุฒิสภา และสำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎร ให้ทำเป็นประกาศรัฐสภา

ทั้งนี้ ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2535 เป็นต้นมา สำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎรได้มีการปรับปรุงโครงสร้างการแบ่งส่วนราชการภายในขึ้นหลายครั้ง เพื่อให้การปฏิบัติงานเกิดความคล่องตัว สามารถรองรับการปฏิบัติงานของสมาชิกได้อย่างมีประสิทธิภาพ

ปัจจุบัน (พ.ศ. 2564) สำนักงานเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎร ได้แบ่งส่วนราชการภายในออกเป็น 23 สำนัก 3 กลุ่มงาน 1 กลุ่ม ได้แก่