พระองค์คือ พระราชินีคู่ทุกข์คู่ยากของพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัวอย่างแท้จริง ทรงดำรงชีวิตคู่ทั้งในฐานะพระมเหสีและพระอภิบาลมาตลอด เป็นที่ประจักษ์ชัดแจ้ง ดังคำประกาศสถาปนาพระองค์ขึ้นเป็นสมเด็จพระนางเจ้ารำไพพรรณี พระบรมราชินี เมื่อวันที่ 26 พฤศจิกายน 2468 ความตอนหนึ่งว่า

“...ตั้งแต่สมเด็จพระเจ้าอยู่หัวทรงอภิเษกกับหม่อมเจ้าหญิงรำไพพรรณี ได้ทรงประจักษ์แจ้งความซื่อตรงจงรักของหม่อมเจ้าหญิงรำไพพรรณีอันมีต่อพระองค์ ได้ตั้งพระหฤทัยสนองพระเดชพระคุณทั้งปฏิบัติวัฎฐากในเวลาเมื่อทรงมีสุขสำราญ และรักษาพยาบาลในเวลาเมื่อทรงพระประชวร แม้เสด็จไปประทับอยู่ทุรสถานต่างประเทศ ก็อุตส่าห์ทรงเสด็จติดตามไปมิได้ย่อท้อต่อความยากลำบาก ควรนับว่า ได้เคยเป็นคู่ร่วมทุกข์ร่วมสุขกับพระองค์สมเด็จพระเจ้าอยู่หัวมาเป็นนิรันดร จะหาผู้อื่นเสมอเหมือนมิได้...”

ในช่วงที่ประทับอยู่ในประเทศอังกฤษนั้น พระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงพระประชวรอยู่เนือง ๆ แต่สมเด็จพระนางเจ้ารำไพพรรณีก็ยังทรงปรนนิบัติพระองค์ จนถึงวันที่ 30 พฤษภาคม พ.ศ. 2484 ขณะที่ทั้งสองพระองค์ประทับอยู่ที่พระตำหนักคอมพ์ตัน ตำบลเวอร์จิเนียวอเตอร์ ประเทศอังกฤษ พระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงตื่นบรรทมแต่เช้าตรู่ พระอาการทั่วไปดีขึ้นแต่พระบาทยังคงบวมอยู่ ทรงรู้สึกแจ่มใสเพราะอากาศเย็นกำลังสบาย ไม่หนาวจัด ทรงทราบถึงความปรารถนาของสมเด็จพระนางเจ้ารำไพพรรณี ในการที่จะเสด็จพระราชดำเนินไปทอดพระเนตรพระตำหนักเวนคอร์ตอีกครั้ง จึงทรงอนุญาตให้เสด็จไปยังพระตำหนักเวนคอร์ต ด้วยพระราชดำรัสที่ว่า
“…จะไปไหนก็ไป วันนี้ฉันรู้สึกสบายมาก” ซึ่งไม่ทราบว่าจะเป็นข้อความที่ตรัสเป็นครั้งสุดท้ายกับพระมเหสีของพระองค์

เมื่อสมเด็จพระนางเจ้ารำไพพรรณี เสด็จพระราชดำเนินออกจากพระตำหนักคอมพ์ตันแล้ว นางพยาบาลส่วนพระองค์เล่าเหตุการณ์ต่อจากนั้นว่า “เมื่อเสวยไข่ลวกเสร็จแล้ว ตรัสชมว่าอร่อย ต่อจากนั้นทรงขอพระเขนยมาหนุนพระหนุ แล้วทรงหลับพระเนตรนิ่งไป ไม่มีผู้ใดรู้ว่าเสด็จสวรรคตในนาทีใด”

สมเด็จพระนางเจ้ารำไพพรรณี เสด็จพระราชดำเนินออกจากพระตำหนักคอมพ์ตัน เมื่อเวลาประมาณ 8 นาฬิกา ขณะนั้นมีหมอกลงจัด คนขับรถต้องแล่นชะลอไปช้า ๆ สมเด็จพระนางเจ้ารำไพพรรณีทรงเล่าภายหลังว่า “ทอดพระเนตรเห็นพระเจ้าอยู่หัวทรงยืนขวางหน้ารถ ทรงรู้สึกสังหรณ์พระทัยทันที” แต่ก็ตรัสว่า “เห็นพิลึกแท้” จนถึงครึ่งทางที่เมืองเมดสโตน (Maidstone) สมเด็จพระนางเจ้ารำไพพรรณีจึงทรงพบตำรวจสกัดรถพระที่นั่ง เพื่อกราบทูลข่าวการเสด็จสวรรคตให้ทรงทราบนั้น

หลังจากนิราศจากเมืองไทยไปอยู่ต่างแดนเกือบ 20 ปี สมเด็จพระนางเจ้ารำไพรรณี ต้องเสด็จนิวัติกลับเมืองไทยเพียงพระองค์เดียว พร้อมกับพระบรมอัฐิของพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว เมื่อวันที่ 24 พฤษภาคม 2492 ตามคำทูลเชิญของรัฐบาล พระองค์ทรงรับสั่งด้วยพระทัยอันมั่นคงว่า “ฉันไม่มีความประสงค์ที่จะมีชีวิตเข้าพัวพันกับกิจการการบ้านเมืองของไทยอีกเลย แต่ประสงค์ที่จะมีความเป็นอยู่ตามแบบหญิงไทยสามัญธรรมดา ด้วยการใช้ชีวิตอย่างเรียบ ๆ อยู่กับญาติของฉัน”